Spello si trova a metà strada fra Assisi e Foligno, adagiata sulle ultime propaggini del Monte Subasio, a dominare la fertile pianura sottostante. Vanta origini numerosi resti romani, e oggi è famosa per la manifestazione delle Infiorate, che coinvolge tutta la cittadinanza e attira ogni anno moltissimi turisti, che ammirano gli stupendi colori dei fiori della zona, adagiati sulle antiche strade cittadine per rappresentare motivi sacri e non solo.
I primi insediamenti nella zona furono molto probabilmente umbri, tuttavia si hanno notizie certe della città con il nome di Hispellum. Dopo la guerra di Perugia, nel 41 a.C., Ottaviano occupò e distrusse la città perchè era stata fedele ad Antonio. Negli anni seguenti fu rifondata con il nome di Colonia Julia Hispellum e divenne uno dei centri più importanti dell’Umbria. Ne sono testimonianze le mura romane, di epoca augustea, una delle poche fortificazioni antiche rimaste in Italia, su cui si aprono cinque porte: la Porta Consolare, a tre fornici, Porta Venere, affiancata dalle torri di Properzio, dodecagonale, Porta di San Sisto, Porta Chiusa, che venne tamponata nel Medioevo e Porta Urbica.
Con l’avvento del Cristianesimo, la città divenne uno dei principali luoghi di culto della regione, e Costantino vi fece costruire un tempio dedicato alla gens Flavia. La città divenne molto importante anche grazie alla vicinanza con la via Flaminia, importante arteria di comunicazione tra Roma e il nord dell’Italia. Con la caduta dell’impero romano la città subì saccheggi e devastazioni: venne invasa forse da Attila, dai Goti di Totila e dai Longobardi.

Nel basso medioevo la città si ridusse rispetto alla cinta muraria romana, concentrandosi sulla cima del colle, e solo negli anni tornò a occupare tutta l’antica cinta muraria. Le mura erano ancora quelle di epoca romana, ricostruite solo in alcuni punti. Nel XII secolo si formò un comune, che venne tuttavia flagellato da lotte intestine, probabilmente fomentate dalle vicine città di Perugia e Foligno.
Fu fedele all’imperatore, ma poi se ne staccò, tanto che Federico II la devastò e distrusse. Nei secoli successivi fece parte della signoria dei Baglioni di Perugia, poi dei Visconti e dei Montefeltro fino ad essere assoggettate definitivamente allo stato delle Chiesa nel 1583